近日，《Anti-TGF-β/PD-L1 bispecific antibody promotes T cell infiltration and exhibits enhanced antitumor activity in triple-negative breast cancer》發(fā)表于《Journal for immunotherapy of cancer》（中科院一區(qū)，IF: 12.5）期刊，此研究由華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院腫瘤科吳孔明教授團(tuán)隊(duì)、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院乳腺外科代志軍教授團(tuán)隊(duì)和武漢友芝友生物制藥股份有限公司（以下簡(jiǎn)稱友芝友生物）周鵬飛博士團(tuán)隊(duì)共同合作完成。

三陰性乳腺癌(TNBC)是乳腺癌中最難治的一種，指雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人類表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)都是陰性的乳腺癌亞型。TNBC約占所有乳腺癌病例的20%，具有侵襲性強(qiáng)、發(fā)病年齡早、易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)，預(yù)后極差，患者確診后的生存期通常不超過(guò)20個(gè)月，5年生存率不足15%。從免疫學(xué)的角度來(lái)看，乳腺癌也被認(rèn)為是一種“冷”腫瘤，然而，由于腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的數(shù)量較多(更高的PD-L1表達(dá)；更高的腫瘤突變負(fù)荷)，TNBC已被證明是免疫治療策略的首選亞型。已有多個(gè)PD-1/PD-L1抑制劑獲批用于治療TNBC，但這些治療的臨床響應(yīng)率依然不高（不超過(guò)20%），并且PD-L1單抗+化療并不能改善三陰性晚期乳腺癌總生存期（OS），導(dǎo)致療效不佳的原因主要是腫瘤中存在免疫抑制因素（如TGF-β）等。

友芝友生物基于Check-BODY平臺(tái)開(kāi)發(fā)的四價(jià)對(duì)稱的靶向TGF-β和人PD-L1的雙特異性抗體（BiTP）對(duì)兩個(gè)靶點(diǎn)均表現(xiàn)出高結(jié)合親和力。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，BiTP有效阻斷了TGF-β-Smad和PD-L1-PD-1-NFAT信號(hào)傳導(dǎo)。友芝友生物構(gòu)建了兩種將鼠PD-L1替換為人PD-L1的小鼠三陰性乳腺癌腫瘤細(xì)胞株，EMT-6-hPDL1和4T1-hPDL1，并建立了乳腺原位荷瘤小鼠模型。兩種動(dòng)物模型藥效實(shí)驗(yàn)表明，BiTP相對(duì)于抗PD-L1和抗TGF-β單藥治療具有優(yōu)越的抗腫瘤活性。在機(jī)制上，BiTP減少了膠原蛋白沉積，增強(qiáng)了CD8+ T細(xì)胞的穿透力，并增加了腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞。本研究發(fā)現(xiàn)，BiTP的這種改善了腫瘤微環(huán)境的作用提升了抗腫瘤活性，在TNBC中具有優(yōu)于單抗的抗腫瘤活性，表明BiTP是一種對(duì)于TNBC治療可能有前途的藥物。

圖注：EMT-6-hPDL1和4T1-hPDL1腫瘤模型均顯示，相比PD-L1單抗和TGF-β單抗，TGF-β/ PD-L1雙特異性抗體BiTP具有更好的抑瘤藥效，并顯著延長(zhǎng)了小鼠的存活時(shí)間，同時(shí)并未增加毒性。

此項(xiàng)研究證實(shí)了TGF-β/ PD-L1雙特異性抗體對(duì)TNBC的抑制效果，同時(shí)拓寬了TGF-β/ PD-L1雙特異性抗體抗腫瘤譜。基于該雙特異性抗體的免疫療法也極有可能成為治療TNBC的全新解決方案，具有很大的臨床意義和轉(zhuǎn)化價(jià)值。

迄今為止，友芝友生物已發(fā)表4篇關(guān)于TGF-β/PD-L1雙特異性抗體的文章，分別從針對(duì)小鼠的雙特異性抗體YM101單藥的作用機(jī)制，以及聯(lián)合治療方向進(jìn)行了研究，揭示了YM101抑制TGF-β和PD-L1的雙通路協(xié)同機(jī)制，以及YM101聯(lián)合治療對(duì)抑瘤效果的顯著增強(qiáng)作用，并進(jìn)一步從針對(duì)人的雙特異性抗體BiTP角度研究了治療TNBC的可能性，為TGF-β/PD-L1雙特異性抗體臨床方案的設(shè)計(jì)提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。

雙特異性抗體是當(dāng)前新藥研發(fā)的風(fēng)口，國(guó)內(nèi)外各大制藥公司均在此領(lǐng)域重點(diǎn)布局。友芝友生物通過(guò)多年不懈努力，成功建立了具有國(guó)際自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的YBODY®和Check-BODY等雙抗體研制技術(shù)平臺(tái)。目前，友芝友生物已有四個(gè)抗腫瘤藥物（M701，Y101D，Y150，M802）獲得中美臨床批件并在中國(guó)開(kāi)展臨床試驗(yàn)，其中基于Check-BODY平臺(tái)構(gòu)建的TGF-β/PD-L1雙特異性抗體正在開(kāi)展單藥的I期臨床實(shí)驗(yàn)，也于最近獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）關(guān)于開(kāi)展聯(lián)合化療一線治療胰腺癌的Ib/II期臨床研究批準(zhǔn)，將于近期開(kāi)始招募受試者。

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