近日，《Combination of oral STING agonist MSA-2 and anti-TGF-β/PD-L1 bispecific antibody YM101: a novel immune cocktail therapy for non-inflamed tumors》發(fā)表于《Journal of Hematology & Oncology》（中科院一區(qū)，IF: 23.168）期刊，此研究由華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院（以下簡稱武漢同濟醫(yī)院）腫瘤科吳孔明教授團隊和武漢友芝友生物制藥股份有限公司（以下簡稱友芝友生物）周鵬飛博士團隊共同合作完成。

以PD-1/PD-L1抗體為代表的免疫檢查點阻斷藥物在多種癌癥的治療中獲得驚奇的效果，但總體有效率不高是關(guān)鍵的缺陷，而腫瘤的異質(zhì)性和免疫微環(huán)境的多樣性是限制療效的主要的因素。以PD-1/PD-L1抗體為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案有望解決單一靶點有效率低，易產(chǎn)生耐藥性的缺點，是國際研究的前沿。友芝友生物和吳孔明教授課題組聯(lián)合開發(fā)出抗鼠PD-L1和TGF-β雙特異抗體(YM101)，可同時阻斷PD-1/PD-L1和TGFR2/TGF-β信號通路，促進效應(yīng)T細胞的活化，調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，逆轉(zhuǎn)免疫抑制和纖維化，在多種小鼠荷瘤模型中表現(xiàn)出優(yōu)于PD-L1單抗的抗腫瘤效果，但對低免疫原性的免疫荒漠型（Immune-desert）小鼠腫瘤模型中療效有限。MSA-2是全球首個口服的干擾素基因刺激因子（STING）激動劑，STING 的下游通路可以促進 APC 細胞激活和細胞因子的釋放，從而促進T細胞的啟動和募集，激活先天免疫系統(tǒng)。本研究發(fā)現(xiàn)YM101聯(lián)合MSA-2治療方案在免疫豁免型（Immune-excluded）和免疫荒漠型（Immune-desert）腫瘤模型中均取得了優(yōu)異的治療效果。

圖1注：小鼠腫瘤實驗示YM101聯(lián)合MSA-2治療方案擁有更強的抗腫瘤效應(yīng)。

腫瘤組織的單細胞RNA測序分析結(jié)果表明YM101聯(lián)合MSA-2治療方案顯著地增強小鼠體內(nèi)T，NK和DC細胞等多種免疫細胞的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

圖2注：單細胞組學(xué)數(shù)據(jù)顯示：聯(lián)合治療有效的重塑了腫瘤免疫微環(huán)境，增加了多種類型的T細胞亞群的豐度。

此項研究進一步證實了YM101對TGF-β高表達類型腫瘤的治療效果，同時極大的拓寬了YM101抗腫瘤譜。基于TGF-β/ PD-L1雙抗體的聯(lián)合療法也極有可能成為解決目前已有免疫治療耐藥的全新解決方案，具有很大的臨床意義和轉(zhuǎn)化價值。

迄今關(guān)于TGF-β/PD-L1雙抗體我司已發(fā)表了3篇文章，分別從YM101單藥的作用機制，以及聯(lián)合治療方向進行了研究，揭示了YM101抑制TGF-β和PD-L1的雙通路協(xié)同機制，并進一步揭示了YM101聯(lián)合治療顯著增強抑瘤效果，為TGF-β/PD-L1雙抗體臨床方案的設(shè)計提供了堅實的理論基礎(chǔ)。

雙特異性抗體是當(dāng)前新藥研發(fā)的風(fēng)口，國內(nèi)外各大制藥公司均在此領(lǐng)域重點布局。友芝友生物通過多年的不懈努力，成功建立了具有國際自主知識產(chǎn)權(quán)的YBODY®和CHECKBODY™雙抗體研制技術(shù)平臺。目前友芝友生物已有四個藥物（M802，M701，Y150，Y101D）獲得中美臨床批件并開展臨床試驗，其中基于CHECKBODY™平臺構(gòu)建的TGF-β/PD-L1雙抗體正在開展I期臨床。

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